Lacunes en matière de protection dans l'essai PATHWAYS : enseignements tirés de l'utilisation d'analogues de la GnRH en gynécologie

Sarah CJ Jorgensen

Abstrait

L'essai PATHWAYS offre une occasion importante d'évaluer les bénéfices et les risques du traitement par analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) chez les adolescents présentant une incongruence de genre. S'appuyant sur les données relatives à l'utilisation des GnRHa pour des indications gynécologiques, ce commentaire souligne que l'essai omet des pratiques de réduction des risques fondées sur des données probantes et pertinentes pour les participantes en puberté tardive, qui représentent une part importante des personnes auxquelles des GnRHa sont prescrits pour incongruence de genre au Royaume-Uni et dans d'autres pays. Cette omission expose les participants à des risques prévisibles et évitables. De plus, le recours à un groupe témoin sur liste d'attente peut amplifier les effets d'attente et nocebo chez les adolescents qui débutent un traitement par GnRHa en fin de puberté, alors que les mécanismes d'action psychologique généralement avancés, tels que la prévention de la détresse liée au développement des caractères sexuels secondaires, sont moins plausibles sur le plan biologique. Un meilleur alignement du protocole PATHWAYS avec les pratiques de réduction des risques établies renforcerait sa crédibilité scientifique et contribuerait à garantir la protection adéquate des participants.

Introduction

Le débat international sur l'innocuité, l'efficacité et le bien-fondé clinique de la suppression pubertaire par les analogues de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) chez les adolescents présentant une incongruence de genre s'est intensifié au cours de la dernière décennie. L'augmentation des consultations dans les cliniques pédiatriques spécialisées dans les questions de genre, l'évolution des profils de patients et la surveillance accrue des agences de santé publique ont mis en évidence d'importantes lacunes dans les données probantes actuelles (Cass,Citation2024 ; Kozlowska et al.,Citation2025 ). L'essai PATHWAYS, mené par le King's College de Londres, est le premier essai contrôlé randomisé sur la suppression de la puberté dans cette population (Simonoff & Absoud,Citation2025 ). Les adolescents de moins de 15 ans et 11 mois, aux stades 2 à 5 de Tanner, seront soit traités immédiatement par GnRHa, soit soumis à une période d'attente de 12 mois, avec un suivi de deux ans pour évaluer un large éventail de résultats psychologiques et physiques (Simonoff & Absoud,Citation2025 ). Compte tenu du potentiel de l'essai PATHWAYS à façonner les futures normes de soins, ses stratégies de protection et d'atténuation des risques sont particulièrement pertinentes pour évaluer ses implications plus larges.

Ce commentaire évalue si l'essai PATHWAYS offre une protection comparable à la pratique clinique établie pour les agonistes de la GnRH dans les affections non liées au genre, en particulier les indications gynécologiques. De nombreuses patientes orientées vers le Service de développement de l'identité de genre (GIDS) en Angleterre commencent un traitement par agonistes de la GnRH à un stade plus avancé de la puberté, souvent après les premières règles (Carmichael et al.,Citation2021 ; Costa et al.,Citation2015 ; Masic et al.,Citation2022 ). Les stratégies fondées sur des données probantes visant à réduire les effets indésirables des GnRHas en pratique gynécologique sont directement pertinentes, et leur omission du protocole PATHWAYS peut exposer les participantes à des dommages prévisibles et évitables.

De plus, le recours à un groupe témoin sur liste d'attente soulève des inquiétudes quant aux effets d'attente et nocebo, susceptibles de biaiser les résultats psychologiques subjectifs et de compliquer l'interprétation des résultats de l'essai. Le risque de biais pourrait être amplifié chez les adolescents débutant un traitement par GnRHa en fin de puberté, lorsque les mécanismes d'action psychologique généralement proposés, tels que la prévention de la détresse liée à l'apparition des caractères sexuels secondaires, sont moins plausibles sur le plan biologique.

Trois questions interdépendantes structurent donc la discussion. Premièrement, la plausibilité biologique du bénéfice psychologique observé lors de l'instauration d'un traitement par GnRHa en fin de puberté et ses implications sur les effets d'attente et nocebo en cas de comparaison avec un groupe sur liste d'attente. Deuxièmement, les données relatives aux effets indésirables des GnRHa en gynécologie. Enfin, les écarts par rapport aux pratiques établies de gestion des risques qui soulèvent des inquiétudes quant à la protection des participantes. Bien que ce commentaire porte sur l'essai PATHWAYS, les considérations de protection présentées ici peuvent s'appliquer plus largement à l'utilisation des GnRHa chez les femmes en fin de puberté présentant une incongruence de genre.

Bénéfices psychologiques à la fin de la puberté et effets nocebo

La suppression de la puberté par les GnRHa est souvent décrite comme une pause réversible qui donne aux jeunes le temps d'explorer leur identité de genre tout en réduisant la détresse liée au développement des caractères sexuels secondaires (De Vries & Cohen-Kettenis,Citation2012 ; Hembree et al.,Citation2017 ). Lorsqu'ils sont initiés au début de la puberté, les analogues de la GnRH pourraient également réduire le besoin d'interventions médicales et chirurgicales ultérieures, facilitant potentiellement une transition moins invasive et moins coûteuse avec de meilleurs résultats esthétiques (De Vries & Cohen-Kettenis,Citation2012 ; Van De Grift et al.,Citation2020 ). Toutefois, ces mécanismes s'appliquent plus clairement à la suppression de la puberté précoce et ne s'étendent pas facilement aux adolescents qui commencent un traitement à des stades de Tanner plus avancés, lorsque de nombreux changements pubertaires irréversibles se sont déjà produits.

Des études antérieures sur le GIDS indiquent que l'âge moyen des femmes commençant un traitement par GnRHa varie de 13,9 à 16,4 ans, près de 80 % d'entre elles étant post-ménarchiques au moment de l'initiation (Carmichael et al.,Citation2021 ; Costa et al.,Citation2015 ; Masic et al.,Citation2022 ). Des tendances similaires ont été rapportées par d'autres Européens (De Vries et al.,Citation2011 ; Fisher et al.,Citation2024 ; Lahaije et al.,Citation2025 ; Nieder et al.,Citation2021 ) et nord-américaines (Bauer et al.,Citation2021 ; Navabi et al.,Citation2021 ) cliniques pédiatriques spécialisées dans les questions de genre. Chez ces adolescents en fin de puberté, les GnRHa agissent principalement comme de puissants suppresseurs de la production d'hormones sexuelles sans inverser les caractéristiques sexuelles établies (Lahaije et al.,Citation2025 ; Schagen et al.,Citation2016 ). Chez les femmes ayant eu leurs premières règles, cette suppression entraîne une aménorrhée (Lahaije et al.,Citation2025 ; Schagen et al.,Citation2016 ), ce qui pourrait réduire la dysphorie spécifiquement associée aux menstruations (ACOG,Citation2022 ; Schwartz et al.,Citation2023 ). Cependant, au-delà de la suppression des menstruations, le mécanisme biologique par lequel les agonistes de la GnRH pourraient produire un bénéfice psychologique plus large est moins clair que chez les adolescents plus jeunes. Des données limitées suggèrent en outre que l'initiation d'un traitement par agonistes de la GnRH pour la dysphorie de genre à la fin de la puberté (stades 4 et 5 de Tanner), comparativement au début de la puberté (stades 2 et 3 de Tanner), est associée à une incidence plus élevée de symptômes vasomoteurs et d'effets indésirables émotionnels (Lahaije et al.,Citation2025 ).

Chez les adolescents en fin de puberté, où les effets physiologiques du GnRHa se limitent en grande partie à la suppression hormonale et menstruelle, toute amélioration à court terme des mesures psychologiques subjectives dans un essai contrôlé par liste d'attente est susceptible d'être fortement influencée par les effets d'attente et nocebo (Cunningham et al.,Citation2013 ; Huneke et al.,Citation2025 ). Les adolescents randomisés pour un traitement immédiat peuvent ressentir un soulagement grâce à l'intervention souhaitée, une réduction de l'anxiété anticipatoire et le sentiment que le traitement correspond à leurs convictions et objectifs profonds. À l'inverse, les adolescents placés sur une liste d'attente peuvent développer des attentes négatives concernant le traitement différé, ce qui pourrait intensifier leur détresse par rapport aux soins habituels, à l'absence de traitement ou au groupe placebo (Cuijpers et al.,Citation2024 ; Furukawa et al.,Citation2014 ; Patterson et al.,Citation2016 ). Dans ces conditions, un groupe témoin sur liste d'attente agit comme un nocebo actif plutôt que comme un comparateur neutre, amplifiant les différences apparentes entre les groupes quant aux résultats. Ces effets sont particulièrement marqués dans un contexte de messages cliniques et de plaidoyer forts qui présentent les GnRHa comme médicalement nécessaires et essentielles à la transition, et les restrictions comme nuisibles ou discriminatoires (Jelinek,Citation2025 ; McNamara et al.,Citation2025 ; Warling & Keuroghlian,Citation2022 ).

Les approches analytiques qui modélisent explicitement les effets d'attente et nocebo peuvent aider à distinguer l'action pharmacologique des biais cognitifs induits par l'essai (Kessels et al.,Citation2019 ; Zhang et al.,Citation2013 ). Toutefois, les estimations qui en résultent peuvent être difficiles à interpréter. Chez les femmes ayant eu leurs premières règles, un groupe comparateur en aveugle utilisant des méthodes établies de suppression des menstruations (par exemple, une contraception orale ou injectable continue) permettrait de s'assurer que l'aménorrhée n'est pas spécifique au groupe d'intervention. Ceci permettrait de tester plus clairement si les analogues de la GnRH confèrent un bénéfice psychologique au-delà de la suppression des menstruations et des effets liés à l'attente du retour des règles, renforçant ainsi la validité interne. La raison pour laquelle un tel groupe comparateur n'a pas été inclus dans la conception de l'essai reste obscure.

Effets indésirables en milieu gynécologique

Bien que les schémas d'accumulation de masse osseuse (Baxter-Jones et al.,Citation2011 ) et la plasticité neurocognitive (Spear,CitationBien que les risques diffèrent entre les adolescents et les adultes (2013 ), les données relatives à l'utilisation des agonistes de la GnRH en gynécologie fournissent probablement des estimations prudentes des risques chez les adolescents traités à un stade avancé de la puberté, alors qu'ils sont encore en plein développement squelettique et neurocognitif. Ces données sont plus directement pertinentes que celles concernant la puberté précoce centrale, qui touche des enfants plus jeunes chez lesquels la puberté endogène reprend après l'arrêt du traitement (Carel et al., 2013).Citation2009 ).

Les études sur les agonistes de la GnRH pour les indications gynécologiques (par exemple, l'endométriose, les fibromes utérins, le syndrome des ovaires polykystiques) sont généralement de petite taille, antérieures aux normes actuelles des essais cliniques et présentent d'autres limitations importantes. Malgré leurs faiblesses méthodologiques, ces études rapportent systématiquement des effets indésirables hypoestrogéniques biologiquement plausibles, notamment des symptômes vasomoteurs, une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et des troubles de l'humeur et cognitifs, ce qui a conduit à la mise en œuvre de mesures de précaution (Dawood et al.,Citation1995 ; DiVasta et al.,Citation2015 ; Gallagher et al.,Citation2018 ; Hornstein et al.,Citation1998 ; Lethaby et al.,Citation2001 ; Naheed et al.,Citation2025 ; Newton et al.,Citation1996 ; Pierce et al.,Citation2000 ; Sauerbrun-Cutler & Alvero,Citation2019 ; Veth et al.,Citation2023 ).

Les essais cliniques menés en milieu gynécologique font état de pertes moyennes de densité minérale osseuse d'environ 2 % à 6 % au niveau de différents sites squelettiques après trois à six mois de traitement (Hornstein et al.,Citation1998 ; Sauerbrun-Cutler & Alvero,Citation2019 ). Il reste incertain si ces pertes se stabilisent avec un traitement plus long. Après l'arrêt d'un traitement de courte durée par GnRHa, une récupération complète ou partielle de la DMO est souvent observée, bien que les résultats varient selon les études (Hornstein et al.,Citation1998 ; Pierce et al.,Citation2000 ; Sauerbrun-Cutler & Alvero,Citation2019 ). Par exemple, une étude a rapporté une amélioration de la DMO moyenne, passant de 6,3 % en dessous de la valeur initiale à la fin du traitement à 4,4 % en dessous de la valeur initiale 10 mois plus tard (Hornstein et al.,Citation1998 ). En revanche, une étude de suivi distincte de six ans a révélé que certains participants n'étaient pas revenus à leurs niveaux de DMO antérieurs au traitement (Pierce et al.,Citation2000 ). Bien que les variations médianes de la DMO dans cette cohorte aient été modestes et non statistiquement significatives, la persistance d'une DMO inférieure à la valeur de référence chez un sous-ensemble de participants met en évidence une variabilité interindividuelle substantielle dans la perte et la récupération de la DMO.

Au-delà de la régulation des hormones sexuelles, de plus en plus de preuves suggèrent un rôle plus large de la GnRH dans le développement et le fonctionnement du cerveau, notamment le maintien de la myélinisation et de la plasticité synaptique (Kacimi & Prevot,Citation2025 ; Manfredi-Lozano et coll.,Citation2022 ; Prévot et al.,Citation2023 ). À l'inverse, des perturbations de la sécrétion pulsatile de GnRH, qu'elles soient liées à l'âge ou pathologiques, ont été associées au déclin cognitif et aux troubles neurodégénératifs (Kacimi & Prevot,Citation2025 ). Dans les essais gynécologiques portant sur un traitement de courte durée par GnRHa, des troubles de la mémoire et de l'apprentissage ont été rapportés par environ 30 % à 45 % des participantes (Gallagher et al.,Citation2018 ; Newton et al.,Citation1996 ). Par exemple, dans un petit essai (n = 16) de six mois portant sur une monothérapie avec deux formulations de GnRHa pour l'endométriose, 25 % des participantes ont signalé des troubles de la mémoire modérés et 19 % ont signalé des troubles de la mémoire sévères sur des échelles validées, la mémoire verbale et l'apprentissage de nouvelles informations étant les plus touchés (Newton et al.,Citation1996 ). Les données concernant les adolescents, bien que limitées, montrent une tendance similaire (Gallagher et al.,Citation2018 ). Des symptômes cognitifs ont également été observés lors de l'utilisation d'un traitement d'appoint par acétate de noréthindrone ou par œstrogènes-progestatifs à faible dose, ce qui suggère que ces effets pourraient être au moins partiellement attribuables aux GnRHa eux-mêmes plutôt qu'à la seule suppression hormonale (Gallagher et al.,Citation2018 ). Bien que les symptômes disparaissent généralement après l'arrêt du traitement (Newton et al.,CitationEn 1996 , les données disponibles, bien qu'hétérogénées et non définitives, suggéraient des risques neurocognitifs dans des contextes cliniques très proches de ceux des adolescentes en fin de puberté. Étant donné que les participantes à l'étude PATHWAYS resteront sous GnRHa pendant une durée pouvant aller jusqu'à deux ans, au cours de périodes scolaires cruciales, des difficultés persistantes de mémoire et d'apprentissage durant cette période pourraient vraisemblablement avoir des conséquences durables sur leur parcours scolaire et professionnel.

Implications pour la protection des participants au programme PATHWAYS

Les recommandations gynécologiques et l'étiquetage des produits pour les GnRHas précisent plusieurs pratiques de protection destinées à limiter les risques (Becker et al.,Citation2022 ; FDA,Citation2022 ; Hornstein,Citation2023 ; Kennedy et al.,Citation2005 ; Martin et al.,Citation2018 ). La monothérapie par GnRHa est généralement limitée à un maximum de six mois ; lorsque le traitement est prolongé à 12 mois, un traitement d’appoint, le plus souvent avec de l’acétate de noréthindrone ou une faible dose d’œstrogène-progestatif, est fortement recommandé (Becker et al.,Citation2022 ; Hornstein,Citation2023 ; Kennedy et al.,Citation2005 ; Martin et al.,Citation2018 ). Chez les adolescents qui n'ont pas atteint leur pic de densité minérale osseuse, les recommandations préconisent un traitement d'addition dès le départ (Becker et al.,Citation2022 ; Kennedy et al.,Citation2005 ). De nombreux essais contrôlés randomisés et méta-analyses ont démontré que cette approche réduit significativement la perte de densité minérale osseuse par rapport à la monothérapie, tout en préservant les effets thérapeutiques escomptés dans un large éventail d'affections œstrogéno-dépendantes, et que la plupart des femmes restent aménorrhéiques (As-Sanie et al.,Citation2025 ; DiVasta et al.,Citation2015 ; Gallagher et al.,Citation2018 ; Hornstein et al.,Citation1998 ; Naheed et al.,Citation2025 ; Pierce et al.,Citation2000 ; Sauerbrun-Cutler & Alvero,Citation2019 ; Sherwin & Tulandi,Citation1996 ; Surrey & Hornstein,Citation2002 ; Veth et al.,Citation2023 ). Bien que l'acceptabilité d'un traitement hormonal d'appoint chez les adolescents présentant une incongruence de genre ne puisse être présumée, l'expérience gynécologique démontre qu'une substitution hormonale partielle peut atténuer les effets indésirables sans pour autant lever complètement l'inhibition hypothalamo-hypophysaire. Dans une cohorte précédente de l'étude GIDS, les participants souffrant de maux de tête ou de bouffées de chaleur se sont vu proposer un traitement œstrogénique d'appoint à faible dose ; parmi ceux qui ont accepté ce traitement bref, les symptômes se sont améliorés (Carmichael et al.,Citation2021 ). Toutefois, cette approche a été utilisée comme un soulagement déclenché par les symptômes plutôt que comme une stratégie de réduction des risques de routine et prédéfinie, soulignant que le traitement d'appoint a été utilisé dans cette population mais n'est pas encore intégré comme une protection proactive.

Diminuer la dose de GnRHa ou augmenter l'intervalle entre les doses sont des stratégies supplémentaires fondées sur des données probantes utilisées en gynécologie pour réduire les effets indésirables hypoestrogéniques (Kang et al.,Citation2010 ; Tahara et al.,Citation2000 ; Uemura et al.,Citation1999 ). De nombreuses femmes rapportent moins de symptômes vasomoteurs et restent aménorrhéiques malgré une exposition réduite au médicament, et la perte de DMO est significativement moindre avec la réduction de la dose (Tahara et al.,Citation2000 ; Uemura et al.,Citation1999 ). Il est également couramment recommandé d'initier un traitement par GnRHa en fin de phase lutéale afin d'atténuer la poussée initiale d'œstrogènes (DiVasta & Laufer,Citation2013 ). Une autre mesure de précaution pratique, courante pour de nombreux médicaments, consiste à commencer par une formulation à action rapide afin d'évaluer la tolérance avant de passer à une préparation à action prolongée (Dowell et al.,Citation2022 ; Hasan et al.,Citation2013 ; Ravichandran et al.,Citation2024 ). Outre les mesures pharmacologiques, des analyses intermédiaires prédéfinies et des règles d'arrêt sont recommandées pour les essais présentant des problèmes de sécurité prévisibles ou impliquant des populations vulnérables (Morse et al.,Citation2001 ). La définition des paramètres de sécurité dès le début d'une étude fournit un cadre transparent pour détecter les premiers signes de dommages et limiter l'exposition ultérieure lorsque cela est justifié (Ciolino et al.,Citation2023 ; Martens & Logan,Citation2024 ; Morse et al.,Citation2001 ). La mise en œuvre varie toutefois considérablement, notamment dans les essais pédiatriques (Fernandes et al.,Citation2009 ,Citation2011 ).

Par rapport à ces approches, le protocole PATHWAYS ne prédéfinit pas plusieurs pratiques établies de réduction des risques. Il autorise jusqu'à deux ans de traitement sans traitement d'appoint systématique, utilise une formulation à action prolongée à dose complète dès le départ sans test préalable de tolérance avec une formulation à action rapide (bien qu'une certaine flexibilité du schéma thérapeutique soit possible après examen par un comité d'experts), et n'intègre pas d'initiation en phase lutéale tardive pour atténuer la poussée initiale d'œstrogènes (Simonoff & Absoud,Citation2025 ). De plus, le protocole ne prévoit pas d'analyses de sécurité intermédiaires ni de critères d'arrêt liés aux seuils de densité minérale osseuse ou à d'autres effets indésirables. En l'absence de tels paramètres prédéfinis, l'essai PATHWAYS repose davantage sur le jugement clinique au cas par cas, ce qui peut réduire la transparence et retarder la détection de signaux de sécurité émergents.

Conclusion

L’essai PATHWAYS offre une occasion importante d’évaluer le rapport bénéfice/risque des agonistes de la GnRH chez les adolescents présentant une incongruence de genre et d’orienter les futures normes de soins. Cependant, son protocole actuel offre une protection moindre que celle généralement appliquée aux adolescents et aux adultes recevant des agonistes de la GnRH pour d’autres indications. Un meilleur alignement du protocole PATHWAYS sur les pratiques établies de réduction des risques renforcerait sa crédibilité scientifique et contribuerait à garantir une protection adéquate des participants.`

intelligence artificielle générative

Perplexity AI (2025) a aidé à la correction grammaticale.

Contributions des auteurs

Sarah Jorgensen a conçu, rédigé et révisé le manuscrit ; elle a approuvé la version finale soumise et est responsable de tous les aspects du travail.

Déclaration de divulgation

Prise en charge des frais de conférence, de voyage et de publication par la Société de médecine factuelle.

Déclaration de disponibilité des données

Le partage des données n'est pas applicable ; aucune nouvelle donnée n'a été créée ni analysée pour ce manuscrit.